Офлоксацин при туберкулезе дозировка

СОДЕРЖАНИЕ
0
26 просмотров
01 июня 2019

В последние годы во фтизиатрии появилась надежда на прогресс в этиотропной терапии, связанная с фторхинолонами. В учебниках и спра вочниках последних лет ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин относят к противотуберкулёзным препаратам.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН

Ципрофлоксацин — 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7( 1 -пиперазинил)-3-хинолин-карбоксильная кислота, суммарная эмпирическая формула C17H18FN3O3 HCl Н2O. Разработан фирмой Bayer AG, первые публикации по препарату появились в 1982 г. Препарат имеет низкую токсичность при LDW = 5 г/кг массы тела.

Микробиология. МИК для М. tuberculosis составляет 0,25-4 мкг/ мл. Препарат умеренно эффективен в отношении М. bovis (1 мкг/мл), М. kansasi (0,5), M.fortuitum (0,125). Для сравнения изониазид требует 0.015 мкг/мл.

Фармакодинамика. Ципрофлоксацин оказывает бактерицидное действие на микробную клетку как в период покоя, так и в период роста. По механизму действия он — ингибитор ДНК-гиразы. Устойчивость к нему проявляется в результате мутаций, происходящих с частотой 10 -8 —10 -12 . Известно, что ципрофлоксацин способен активировать преимущественно гуморальный иммунитет. Влияние его на активацию фагоцитоза умеренно.

Фармакокинетика. При пероральном приёме ципрофлоксацин хорошо всасывается, концентрации в сыворотке достигает пика через 1-2 ч. При приёме 0,5 г она составляет 2 мкг/мл, при приёме 0,75 г — 4-5 мкг/мл. При внутривенном введении период полувыведения составляет 3,2 ч, при приёме внутрь — 3-4 ч. Общий клиренс препарата у взрослых составляет 678 мл/мин. Ципрофлоксацин хорошо проникает и накапливается в лёгких (310% концентрации в плазме), мокроте (95%), почках (1010%), моче (20 000%), секрете простаты (до 450%), жёлчи (9730%), миндалинах (180%), костях (78%). У здоровых людей проникновение ципрофлоксацина в СМЖ не превышает 20%, при гнойном менингите — до 92%, при вирусном — только 26,6%. Препарат попадает в молоко кормящей матери в концентрации, достаточной для того, чтобы быть опасной для ребёнка.

Области применения. Ципрофлоксацин рекомендован для включения в качестве 3-го, 4-го или 5-го препарата при лечении туберкулёза (в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами).

Больным СПИДом при поражении М. avium показано включение ципрофлоксацина в комплексную антибактериальную терапию, хотя эффективность такого лечения пока недостаточно высока.

Побочные эффекты препарата не превышают 8% случаев при дозе 500-1000 мг/сут.

1. Чаще всего возникают тошнота, рвота и диарея (в 60% случаев страдает ЖКТ), на следующем месте по частоте нарушения со стороны ЦНС: головная боль, тревожность, ночные кошмары (0,4-14,4%), сыпь, зуд, крапивница (12,7%).

2. В высоких дозах ципрофлоксацин может быть нефротоксичным (при очень высоких дозах в осадке мочи обнаруживают кристаллы), иногда возникает тахикардия. Вероятность кристаллурии практически нивелируется, если пациент в течение суток увеличивает объём принимаемой жидкости.

3. Ципрофлоксацин может вызывать нарушения зрения, хотя в экспериментах на животных, получавших ципрофлоксацин в течение 6 мес., патологии хрусталика не выявлено.

4. У молодых людей возможно поражение суставов (накопление препарата в хрящевой ткани). В связи с этим во время приёма ципрофлок-сацина необходимо исключить нагрузки на опорные суставы.

5. При длительном приёме ципрофлоксацина необходим контроль функции почек, печени и гемопоэза. Мутагенные и тератогенные эффекты препарата не доказаны.

6. Ципрофлоксацин может вызывать фотодерматиты при длительном пребывании на прямом солнечном свете.

7. Как и многие другие антибиотики, этот фторхинолон может вызывать псевдомембранозный колит. Лечение антибактериальными препаратами приводит к изменению нормальной флоры кишечника и может способствовать росту клостридий. Исследования показывают, что токсин, вырабатываемый Clostridium difficile, — одна из основных причин псевдомембранозного колита.

Противопоказания. Ципрофлоксацин противопоказан лицам старческого возраста, а также страдающим эпилепсией и поражениями ЦНС, при гиперчувствительности к препарату. Не рекомендуют приём препарата при вождении автомобиля и работе, связанной с концентрацией внимания и необходимостью быстрой реакции. Возникновение фотодерматита, появление сыпи или других аллергических реакций после приёма первой таблетки — показания к отмене препарата.

Формы выпуска. Таблетки по 0,25, 0,5 и 0,75 г. Р-ры для инфузий во флаконах по 50 мл (0,1 г препарата) и 100 мл (0,2 г препарата), растворы для инъекций в ампулах (1 мл — 0,01 г), растворы для инфузий (1 мл — 0,002 г, 1 мл — 0,1 г) во флаконах. Глазные капли (1 мл — 0,003 г препарата), глазная мазь (1 г — 0,003 г препарата).

Дозы. Таблетки глотают, не разжёвывая, запивая стаканом воды. Приём таблетки вместе с пищей часто снижает терапевтическую активность ципрофлоксацина. Оптимален приём таблетки через 2 ч после еды. При туберкулёзе рекомендуют приём 2 раза/день по 500 мг или 2 внутривенных вливания по 200 мг (30-60 мин на каждое вливание). Длительность применения ципрофлоксацина при туберкулёзе до 4 мес. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин обычную дозу назначают один раз/день или делят её на два приёма.

Беременность. При беременности и кормлении ципрофлоксацин противопоказан.

Дети. Раньше до 15 лет применение ципрофлоксацина было ограничено ввиду возможного повреждения суставных хрящей. В последнее время это ограничение оспаривается, хотя фармакологические руководства развитых стран подчёркивают, что безопасность ципрофлоксацина для лиц моложе 18 лет пока не доказана.

Взаимодействие с другими препаратами

• Цинк, железо, кальций, алюминий, магний (в т.ч. антациды, содержащие алюминий и магний) ухудшают абсорбцию ципрофлоксацина при приёме внутрь, снижают его концентрацию на 24-62%. К железо- и цинксодержащим препаратам относят современные мультивитамин-ные комплексы. Ципрофлоксацин принимают за 4 ч до или после их приёма.

• Рифампицин увеличивает клиренс ципрофлоксацина, их совместное применение может ослаблять антибактериальное действие, хотя эти положения требуют дальнейшего изучения (при туберкулёзе не доказано).

• β-Лактамные антибиотики, аминогликозиды, цефалоспорины, макро-лиды можно применять в комбинации с хинолонами (целесообразны контроль функции печени и назначение гепатопротекторов). Установлен синергизм пенициллинов и хинолонов в отношении синегнойной палочки.

• Циметидин, ранитидин, метронидазол, клиндамицин, глибенкламид не взаимодействуют с ципрофлоксацином.

• Эффект варфарина может усиливаться при приёме ципрофлоксацина, но в меньшей степени, чем при приёме других хинолонов.

• В сочетании с алкоголем ципрофлоксацин снижает способность к концентрации внимания.

• Пробенецид (бенемид, средство для лечения гиперурикемии) ингиби-рует выведение ципрофлоксацина почками. Раствор фторхинолона для внутривенного введения нельзя смешивать с растворами, имеющими рН более 7.

• Ципрофлоксацин при приёме внутрь снижает скорость метаболизма теофиллина на 20-30%, уменьшает клиренс кофеина на 33-38%, что усиливает влияние этих препаратов на ЦНС. При одновременном назначении ципрофлоксацина и теофиллина отмечали серьёзные и даже фатальные осложнения: остановку сердца, эпилептиформные припадки и дыхательную недостаточность (единичные случаи).

Коммерческие синонимы: ципробай (Bayer), афеноксин (Faran Laboratories), ифиципро (Unique), квинтор (Torrent), медоциприн (Medochemie), неофлоксин (Beximco), сифлокс (Eczacibasi), цепрова (Lupin), ципринол (KRKA), ципроквин (Kopran), ципромед'(Рготес1 Exports), ципропан (Panacea Biotec), ципросан (Rusan Pharma; Sun Pharmaceutical), ципрофлоксацин (Promed Exports; Wave International; Mesco Pharmaceuticals; Мосхимфармпрепараты), ципроцинал (Zdravle), цитерал (Alkaloid), цифлоцин (Deva Holding), цифран (Ranbaxy), Cipro (Miles Inc. Pharmaceutical) и другие.

ОФЛОКСАЦИН

Офлоксацин — 9-фтор-2,3-дигидро-3-метил-10-(4-метил-1-пипера-зинил)-7Н-пиридо-[ 1,2,3-де]-1,4-бензоксазин-6-карбоновая кислота, суммарная формула C18H20FN3O4), молекулярная масса 361,7. Бледно-жёлтые или беловатые кристаллы либо кристаллический порошок с горьким вкусом, без запаха. Хорошо растворим в ледяной уксусной кислоте, умеренно растворим в хлороформе, слегка растворим в воде, метаноле, этаноле и ацетоне. Препарат создан в 1983 г. LD50 для обезьян составляет 500-1000 мг/кг при пероральном приёме.

Микробиология. Для M. tuberculosis МИК офлоксацина составляет 0,5-1 мкг/мл, для сравнения у рифампицина — 0,125-0.25 мкг/мл.

Фармакодинамика. Офлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием за счёт подавления ДНК-гиразы. В результате ДНК не подвергается сверхспирализации, что приводит к изменению её пространственного расположения в бактериальной клетке. Антибактериальная активность офлоксацина снижается в кислой среде.

Фармакокинетика. Препарат всасывается более чем на 90%; пик концентрации наступает через 0,5-2 ч после приёма внутрь; период полувыведения составляет 6 ч. Офлоксацин отлично диффундирует в ткани, более 90% выводится в активной форме почками, менее 2% — в виде метаболитов (дезметилофлоксацин и N-оксид-офлоксацин) С бел ками связывается не более 10% препарата. Соотношение концентраций лёгкое/сыворотка составляет 3,2, мокрота/сыворотка и экссудат/сыворотка — 1,0, простата/сыворотка — 2,5, почки/сыворотка — 2, кость/сыворотка — 0,9, жёлчь/сыворотка — 3,5, мышцы/сыворотка — 1,3, кожа/сыворотка — 1,1. У здоровых проникновение офлоксацина в СМЖ не превышает 45% содержания в крови, при гнойном менингите — до 28%, при лимфоцитарном — 44% (до 75%). В грудном молоке концентрация офлоксацина близка к концентрации в плазме крови.

Побочные эффекты (до 3%). Возможны аллергия и кожные реакции, связанные с пребыванием на солнце. В период лечения офлоксаци ном больные не должны подвергаться ультрафиолетовому облучению. Редко, но могут быть нарушения со стороны ЦНС (головные боли, головокружение, нарушения мышечной координации) и ЖКТ (редко — псевдомембранозный колит, поддающийся терапии ванкомицином). Не исключено временное увеличение содержания ферментов печени и билирубина в сыворотке крови. Возможны боли в суставах, лейкопения, аграну-лоцитоз, тромбоцитопения, анемия. В экспериментах на крысах высокие дозы офлоксацина оказывали повреждающее влияние на плод.

Противопоказания: гиперчувствительность к офлоксацину или другим хинолонам, возраст моложе 15 лет, беременность и кормление грудью. При заболеваниях, сопровождающихся судорожным синдромом, необходима достаточная противосудорожная терапия.

Формы выпуска. Таблетки без облатки по 100 и 200 мг, а также покрытые плёнкой по 200 мг. Раствор для инфузий по 100 мл во флаконах (0,2 г активного препарата, в 1 мл — 2 мг офлоксацина). Окуфлокс — 0,3% р-р для применения в офтальмологии.

Дозы. В связи с высокой антибактериальной активностью и длительным периодом полувыведения офлоксацин назначают 2 раза/сут с 12-часовым интервалом. Принимают офлоксацин натощак, таблетку не жуют, а целиком глотают, запивая водой. В течение дня также рекомендуют обильное питьё. Во время еды офлоксацин принимать не следует. Препарат не назначают более чем на 2 мес. При туберкулёзе рекомендуют не менее 500 мг/сут на 2 приёма.

Дети, беременность. Во время беременности и кормления, а также при лечении детей и подростков (до 15 лет) офлоксацин применять не рекомендуют. Безопасность препарата не доказана для лиц в возрасте до 18 лет.

Взаимодействие с другими препаратами

• В отличие от других хинолонов, не снижает клиренс кофеина и только на 9-13% повышает концентрацию теофиллина в крови. Даже при внутривенном введении офлоксацина тяжёлых токсических эффектов теофиллина зарегистрировано не было.

• При одновременном приёме препарата с минеральными антацидами, железо- и цинксодержащими препаратами (в т.ч. мультивитамина-ми) эффективность офлоксацина снижается.

• Применение офлоксацина одновременно с противодиабетическими средствами требует контроля за содержанием сахара (гипогликеми-ческая реакция).

• Есть данные об усилении антикоагулянтного эффекта варфарина и его производных.

• Совместное применение офлоксацина с нестероидными противовоспалительными средствами может усиливать токсическое действие на ЦНС.

• Одновременное назначение офлоксацина и рифампицина не рекомендовано.

• Сочетанное применение пиразинамида с офлоксацином (таривидом) приводит к усилению бактерицидного действия последнего и целесообразно при полирезистентности.

Коммерческие синонимы: таривид (Hoechst; Jugoremedija), киролл (Amoun), заноцин (Ranbaxy), менефлокс (Mustafa Nevzat), окуфлокс (Allergan Inc.), офлоксацин (Wave International), синфлокс (Menon Pharma), флоксин (McNeil Pharmaceutical).

ЛОМЕФЛОКСАЦИН

Ломефлоксацин — дифторированный фторхинолон, разработан фирмой Searle под названием Maxaquin (ломефлоксацина гидрохлорид). Первые публикации по нему появились в 1985 г. Суммарная эмпирическая формула C17H19F2N3O3*HCl, молекулярная масса 387,8.

Микробиология. В отношении микобактерии туберкулёза ломефлоксацин требует МИК 2 мкг/мл (изониазид 0,015), для бактерицидного действия — 8 мкг/мл (изониазид — 0,125). In vitro выраженный бактерицидный эффект ломефлоксацина в культуре лёгочной ткани, инфицированной микобактерией туберкулёза, наблюдали через 72 ч непрерывного воздействия.

Фармакодинамика. Ломефлоксацин ингибирует активность ДНК-гиразы. Подавление роста многих бактерий на 99% наблюдали через 2 ч после начала воздействия на них препаратом. Кроме того, ломефлоксацин блокирует развитие факторов вирулентности, таких как нуклеаза и α-токсин.

Фармакокинетика. Ломефлоксацин хорошо всасывается из ЖКТ (95-98%). После приёма внутрь 100-800 мг препарата максимальная концентрация в крови здорового человека возникает через 44—98 мин и достигает 1,11-7,46 мкг/мл. Биодоступность ломефлоксацина при приёме внутрь приближается к 100%. Период его полувыведения составляет 7-8 ч, общий клиренс — 219-273 мл/мин. Скорость инактивации ломефлоксацина сравнима со скоростью ацетилирования изониазида. Основной путь элиминации — почки, при нормальной функции выводящие с мочой около 65% принятого внутрь препарата в неизменном виде; с фекалиями выделяется около 9% препарата. 10-20% ломефлоксацина связывается с сывороточными белками, преимущественно с альбумином. Ломефлоксацин хорошо проникает в эритроциты, где его концентрация в 2 раза выше, чем в плазме. Отношение концентрации препарата в тканях или жидкостях к содержанию в плазме крови для слизистой оболочки бронхов составляет 2-3, для альвеолярных макрофагов — 20, для сег-ментоядерных нейтрофилов — 4-8, для мочи — 125, для простаты — 2, для семенной жидкости — 1,1, для костной ткани — 0,7. Цирроз печени не влияет на скорость выведения ломефлоксацина. В то же время клиренс креатинина тесно коррелирует с клиренсом этого фторхинолона.

Области применения. Ломефлоксацин рекомендован в качестве 4-го или 5-го препарата в комплексном лечении туберкулёза, при наличии устойчивости (полирезистентности) к туберкулостатикам, а также при прогрессировании туберкулёза на фоне традиционного лечения. Применение ломефлоксацина по 400 мг 2 раза/сут в течение 28 дней в качестве 4-го или 5-го препарата приводило к положительной клинической, лабораторной и рентгенологической динамике у больных туберкулёзом лёгких.

Побочные эффекты не превышают 10%. Чаще всего (3,9%) наблюдают нарушения со стороны ЖКТ в виде тошноты и диспепсии. Возможна фотосенсибилизация. Во время лечения и несколько дней после него необходимо запретить больным загорать даже в тени, за оконным стеклом или под искусственным источником ультрафиолетового облучения. При возникновении фотодерматита приём ломефлоксацина тотчас прекращают. Отмечены нарушения со стороны ЦНС (2,3%) в виде головной боли, головокружения, в единичных случаях судороги; возможно повышение содержания AЛT и ACT. Среди лиц, получавших ломефлоксацин, суперинфекция возникала не более чем в 3% случаев. У лиц пожилого возраста учащения побочных реакций отмечено не было. Канцерогенность и мутагенность в экспериментах на животных отмечали только при высоких дозах препарата, не применяемых в клинике.

Противопоказания. Ломефлоксацин противопоказан лицам с гиперчувствительностью к фторхинолонам. В экспериментах на молодых животных было отмечено повреждение хрящей опорных суставов (эрозия и другие признаки артропатии). Больной должен быть предупреждён о недопустимости физических нагрузок в период приёма ломефлоксацина. Появление аллергических реакций после приёма первой дозы — показание к отмене препарата.

Передозировка и отравления. Промывают желудок, проводят хорошую гидратацию и симптоматическую терапию. Диализ удаляет не более 3% препарата.

Формы выпуска. Таблетки, содержащие 400 мг активного вещества.

Дозы. Препарат назначают обычно 2 раза/сут. При пониженной кислотности желудка целесообразно запивать таблетки кислыми растворами. Приёмы препарата и пищи никак между собой не связаны. При нарушениях функции печени (но сохранении функции почек) дозу не меняют. Во фтизиатрии есть опыт применения ломефлоксацина в течение 1-3 мес. по 400 мг 2раза/сут. Доза для взрослых и детей старше 15 лет при туберкулёзе составляет 800 мг/сут на 2 приёма в течение первого месяца, затем по 400 мг 1 раз/день.

Дети, беременность. При беременности и кормлении грудью, а также детям и молодым людям до 15-18 лет ломефлоксацин противопоказан. Данных о проникновении ломефлоксацина в грудное молоко в литературе нет. В экспериментах на животных высокие дозы ломефлоксацина оказывали повреждающее действие на плод.

Взаимодействие с другими препаратами

• Сочетание ломефлоксацина с β-лактамными антибиотиками сопровождается синергизмом в плане антибактериального эффекта, у некоторых бактерий происходит блокирование синтеза β-лактамазы.

• Применение ломефлоксацина вместе с метронидазолом аддитивно и синергидно в отношении большинства анаэробов.

• Ломефлоксацин не рекомендуют назначать вместе с рифампицином.

• Совместное назначение ломефлоксацина с пиразинамидом усиливает туберкулостатический эффект.

• Ломефлоксацин минимально тормозит выведение теофиллина и кофеина в сравнении с другими хинолонами.

• Применение ломефлоксацина вместе с антацидами, содержащими магний и алюминий, замедляет и уменьшает всасывание антибиотика. В то же время приём антацида маалокса более чем за 2 ч до применения ломефлоксацина не снижает терапевтической концентрации антибиотика в крови ниже минимально значимой.

• Пробенецид замедляет выведение ломефлоксацина.

Источник tuberkulez.org

Действующее вещество

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой 1 табл.
офлоксацин 200 мг
400 мг
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный или картофельный; МКЦ; тальк; поливинилпирролидон низкомолекулярный; магния или кальция стеарат; аэросил
состав оболочки: оксипропилметилцеллюлоза; тальк; титана двуокись; пропиленгликоль; полиэтиленоксид 4000 или опадрай II

в контурной ячейковой упаковке или в банке 10 шт.; в пачке картонной 1 упаковка или банка.

Раствор для инфузий 1 л
офлоксацин 2 г
вспомогательные вещества: натрия хлорид; вода для инъекций — до 1 л

в бутылках темного стекла по 100 мл; в пачке картонной 1 бутылка.

Мазь глазная 1 туба
офлоксацин 0,3 г
вспомогательные вещества: нипагин; нипазол; вазелин

в тубах алюминиевых по 3 или 5г; в пачке картонной 1 туба.

Описание лекарственной формы

Таблетки: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой почти белого цвета.

Раствор для инфузий: прозрачный раствор бледно-желтого цвета.

Мазь: белого, белого с желтоватым оттенком или желтого цвета.

Характеристика

Противомикробное средство из группы фторхинолонов.

Фармакологическое действие

Действует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию и, таким образом, стабильность ДНК бактерий (дестабилизация цепей ДНК приводит к их гибели). Обладает широким спектром действия, оказывает бактерицидный эффект.

Фармакодинамика

Активен в отношении микроорганизмов, продуцирующих бета- лактамазы, и быстрорастущих атипичных микобатерий. Чувствительны: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Citrobacter, Klebsiella spp., (включая Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp. (включая Enterobacter cloacae), Hafnia, Proteus spp. (включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris — индолположительные и индолотрицательные), Salmonella spp., Shigella spp. (включая Shigella sonnei), Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Aeromonas hydrophila, Plesiomonas aeruginosa, Vibrio cholerae,Vibrio parahaemolyticus, Haemophilus influenzae, Chlamydia spp. (включая Chlamydia trachomatis), Legionella spp., Serratia spp., Providencia spp., Haemophilus ducreyi, Bordetella parapertussis, Bordetella pertussis, Moraxella catarrhalis, Propionibacterium acnes, Staphylococcus spp., Brucella spp.

Различной чувствительностью к препарату обладают: Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, Ureaplasma urealyticum, Clostridium perfringens, Corynebacterium spp., Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, Gardnerella vaginalis.

В большинстве случаев нечувствительны: Nocardia asteroides, анаэробные бактерии (например, Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Eubacterium spp., Fusobacterium spp., Clostridium difficile). Не действует на Treponema pallidum.

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется. Биодоступность — свыше 96%, связывание с белками плазмы — 25%. Tmax составляет 1–2 ч, Cmax после приема в дозе 100, 300, 600 мг составляет 1, 3,4 и 6,9 мг/л. После однократного приема в дозе 200 или 400 мг она составляет 2,5 мкг/мл и 5 мкг/мл, соответственно.

Кажущийся объем распределения — 100 л. Проникает в ткани, органы и среды организма: в клетки (лейкоциты, альвеолярные макрофаги), кожу, мягкие ткани, кости, органы брюшной полости и малого таза, дыхательную систему, мочу, слюну, желчь, секрет предстательной железы, хорошо проходит через ГЭБ , плацентарный барьер, выделяется с материнским молоком. Проникает в спинномозговую жидкость при воспаленных и невоспаленных мозговых оболочках (14–60%).

Метаболизируется в печени (около 5%) с образованием N-оксид офлоксацина и диметилофлоксацина. T1/2 не зависит от дозы и составляет 4,5–7 ч. Выводится почками 75–90% (в неизмененном виде), около 4% — с желчью. Внепочечный клиренс — менее 20%.

После однократного приема в дозе 200 мг в моче обнаруживается в течение 20–24 ч. При почечной/печеночной недостаточности выведение может замедляться. Не кумулирует.

Показания препарата Офлоксацин

Инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония), ЛОР-органов (синусит, фарингит, средний отит, ларингит), кожи, мягких тканей, костей, суставов, инфекционно-воспалительные заболевания брюшной полости и желчевыводящих путей (за исключением бактериального энтерита), почек (пиелонефрит), мочевыводящих путей (цистит, уретрит), органов малого таза и половых органов (эндометрит, сальпингит, оофорит, цервицит, параметрит, простатит, кольпит, орхит, эпидидимит), гонорея, хламидиоз, септицемия (только для в/в введения), менингит, профилактика инфекций у больных с нарушением иммунного статуса ( в т.ч. при нейтропении); бактериальные язвы роговицы, конъюнктивит, блефарит, мейбомит (ячмень), дакриоцистит, кератит, хламидийные инфекции глаз.

Противопоказания

Гиперчувствительность, дефицит глюкозо−6-фосфатдегидрогеназы, эпилепсия ( в т.ч. в анамнезе), снижение судорожного порога ( в т.ч. после черепно-мозговой травмы, инсульта или воспалительных процессов в ЦНС), возраст до 18 лет (до завершения роста скелета), беременность, период грудного вскармливания. Для мази — детский возраст — до 1 года.

С осторожностью — атеросклероз сосудов головного мозга, нарушения мозгового кровообращения (в анамнезе), хроническая почечная недостаточность, органические поражения ЦНС .

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Со стороны органов ЖКТ : гастралгия, анорексия, тошнота, рвота, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, холестатическая желтуха, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, неуверенность движений, тремор, судороги, онемение и парестезии конечностей, интенсивные сновидения, «кошмарные» сновидения, психотические реакции, тревожность, состояние возбуждения, фобии, депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, повышение внутричерепного давления; нарушение цветовосприятия, диплопия, нарушение вкуса, обоняния, слуха и равновесия. При применении мази — ощущение жжения и дискомфорта в глазах, гиперемия, зуд и сухость конъюнктивы, светобоязнь, слезотечение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: тендинит, миалгии, артралгии, тендосиновит, разрыв сухожилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, снижение АД (при в/в введении; при резком снижении АД введение прекращают), васкулит, коллапс; лейкопения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, гемолитическая и апластическая анемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, аллергический пневмонит, аллергический нефрит, эозинофилия, лихорадка, отек Квинке, бронхоспазм, синдром Стивенса-Джонсона и Лайелла, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, редко — анафилактический шок.

Со стороны кожных покровов: точечные кровоизлияния (петехии), дерматит буллезный геморрагический, папулезная сыпь с коркой, свидетельствующие о поражении сосудов (васкулит).

Со стороны мочеполовой системы: острый интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, гиперкреатининемия, повышение содержания мочевины.

Прочие: дисбактериоз, суперинфекция, гипогликемия (у больных сахарным диабетом), вагинит.

Взаимодействие

Совместим со следующими инфузионными растворами: изотоническим раствором натрия хлорида, раствором Рингера, 5% раствором фруктозы, 5% раствором декстрозы (глюкозы).

Не смешивать с гепарином (риск преципитации).

Пищевые продукты, антациды, содержащие Al 3+ , Ca 2+ , Mg 2+ или соли железа, снижают всасывание офлоксацина, образуя нерастворимые комплексы (интервал между приемами этих препаратов должен быть не менее 2 ч).

Снижает клиренс теофиллина на 25% (при одновременном применении следует уменьшить дозу теофиллина).

Циметидин, фуросемид, метотрексат и препараты, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию офлоксацина в плазме.

Увеличивает концентрацию глибенкламида в плазме.

При одновременном приеме с антагонистами витамина K необходимо осуществлять контроль свертывающей системы крови.

При назначении с НПВС , производными нитроимидазола и метилксантина повышается риск развития нейротоксических эффектов.

При одновременном назначении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.

При назначении с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротических эффектов.

Способ применения и дозы

Внутрь, до или во время еды, целиком, запивая водой. Дозы подбираются индивидуально в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, а также чувствительности микроорганизмов, общего состояния больного и функции печени и почек.

Взрослым — по 200–800 мг в сутки, курс лечения — 7–10 дней, кратность применения — 2 раза в день. Дозу до 400 мг — в 1 прием, предпочтительно утром. При гонорее — 400 мг однократно.

У пациентов с нарушением функции почек (при Cl креатинина 50–20 мл/мин) разовую дозу следует принять 1 раз в сутки или по 50% от средней дозы 2 раза в сутки. При Cl креатинина менее 20 мл/мин разовая доза — 200 мг, затем — по 100 мг в сутки через день.

При гемодиализе и перитонеальном диализе — по 100 мг каждые 24 ч. Максимальная суточная доза при печеночной недостаточности — 400 мг.

Длительность курса лечения определяется чувствительностью возбудителя и клинической картиной; лечение следует продолжать еще не менее 3 дней после исчезновения симптомов заболевания и полной нормализации температуры. При лечении сальмонеллезов курс лечения составляет 7–8 дней, при неосложненных инфекциях нижних мочевыводящих путей — 3–5 дней.

Детям — только по жизненным показаниям, при невозможности замены другими препаратами. Средняя суточная доза — 7,5 мг/кг, максимальная — 15 мг/кг.

В/в, капельно в виде инфузии в течение 30 — 60 мин. в дозе 200 мг, однократно. При улучшении состояния больного переводят на пероральный прием препарата в той же суточной дозе.

В/в. Инфекции мочевыводящих путей — 100 мг 1–2 раза в сутки, инфекции почек и половых органов — от 100 до 200 мг 2 раза в сутки; инфекции дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов, брюшной полости, бактериальный энтерит, септические инфекции — 200 мг 2 раза в сутки. При необходимости дозу увеличивают до 400 мг 2 раза в сутки.

Для профилактики инфекций у больных с выраженным снижением иммунитета — по 400–600 мг/сут. При необходимости — в/в капельно 200 мг в 5% растворе декстрозы. Длительность инфузии — 30 мин. Следует использовать толлько свежеприготовленные растворы.

Субконъюнктивально. 1 см мази (0,12 мг офлоксацина) — 3 раза в сутки, при хламидийных инфекциях — 5 раз в сутки. Курс лечения — не более 2 нед .

Передозировка

Симптомы: головокружение, спутанность сознания, заторможенность, дезориентация, сонливость, рвота.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия.

Меры предосторожности

Общая продолжительность курса лечения не более 2 мес. Не следует подвергаться действию солнечного света и УФ-лучей.

В случае развития побочных эффектов со стороны ЦНС , аллергических реакций, псевдомембранозного колита необходима отмена препарата. При псевдомембранозном колите, доказанном колоноскопически и/или гистологически, показано пероральное назначение ванкомицина и метронидазола.

Редко возникающий тендинит может привести к разрыву сухожилий (преимущественно ахиллова сухожилия), особенно у пожилых пациентов. В случае возникновения признаков тендинита, необходимо немедленно прекратить лечение, произвести иммобилизацию ахиллова сухожилия и проконсультироваться у ортопеда.

У больных с нарушениями функции почек или печени следует контролировать концентрацию офлоксацина в плазме. При тяжелой почечной и печеночной недостаточности повышается риск развития токсических эффектов (требуется коррекция дозы.)

Особые указания

Не является препаратом выбора при лечении пневмонии, вызываемой пневмококками, не показан для лечения острого тонзиллита.

В период лечения необходимо воздерживаться от вождения транспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Нельзя употреблять алкоголь.

На фоне лечения препаратом не следует использовать гигиенические тампоны типа Тампакс, в связи с повышенным риском развития молочницы.

На фоне лечения возможно ухудшение течения миастении, учащение приступов порфирии у предрасположенных пациентов.

Возможны ложноотрицательные результаты при бактериологической диагностике туберкулеза (препятствует выделению Mycobacterium tuberculosis).

Производитель

ОАО «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез», Россия.

Условия хранения препарата Офлоксацин

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Офлоксацин

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 200 мг — 5 лет.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг — 5 лет.

мазь глазная 0.3% — 5 лет. После вскрытия — 6 нед.

раствор для инфузий 2 мг/мл в растворе натрия хлорида 0,9% — 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Источник pda.rlsnet.ru

С.М. Манкеев Первые сообщения о возможности применения фторхинолонов для терапии туберкулеза стали появляться вскоре после введения в медицинскую практику этих препаратов на рынках ведущих стран.

Главным аспектом применения этих высокоактивных антибактериальных препаратов было не столько прямое антимикобактериальное действие, сколько терапия присоединившихся сопутствующих (вторичных бактериальных) инфекций. Например, наслоение на туберкулезный процесс пневмонии, вызванной грам-отрицательной флорой или стафилококком. Поэтому курсы применения фторхинолонов были сравнительно короткими (в отличии от классических схем терапии туберкулеза), побочные действия были редки, и практически не было заметной разницы по эффективности между ципрофлоксацином и офлоксацином, а позднее и с ломефлоксацином. Ломефлоксацин применялся для комплексной терапии туберкулеза только в России.

Но все резко изменилось с появлением мультирезистентных форм туберкулеза. Клиницисты сразу вспомнили все достоинства этой группы антибактериальных препаратов.

Кроме собственной антимикобактериальной активности (см. таблицу №1), им нравился высокий коэффициент проникновения внутрь клетки (важно и для микобактерии), отсутствие гепатотоксичности, отличная биодоступность пероральных форм, хорошая сочетаемость с другими противотуберкулезными препаратами, хорошая переносимость даже длительных курсов.

За последние несколько лет произошла резкая переоценка роли фторхинолонов в лечении туберкулеза (особенно мультирезистентного). Из препаратов эпизодической терапии осложнений (8-10 место по значению) они превратились в главный составляющий компонент этой терапии (одно из первых мест по значению среди препаратов второго ряда). Это очень хорошо видно из расчетов ВОЗ потребностей в противотуберкулезных препаратах (см. ниже).

Распространение резистентности к рифампицину заставило искать замену этой важнейшей составляющей комплексной терапии туберкулеза. Другие производные его (рифабутин и др.) не оправдали возлагавшихся на них надежд из-за высокой степени перекрестной резистентности (от 70 до 90%). Вообще, в инфекционной клинике рифампицин уже давно считается чемпионом по скорости развития устойчивости к нему бактерий. Ценно другое — по механизму действия есть много общих свойств у него и фторхинолонов. Рифампицин угнетает бактериальную РНК-полимеразу (ДНК-зависимую), а фторхинолоны подавляют ДНК-гиразу этой же бактериальной клетки. Таким образом, механизм действия обоих групп антибактериальных средств направлен на деструкцию хромосомного аппарата бактерии, и при определенных допусках первый препарат может быть заменен на представителя второй группы. Но возникает проблема возможного антагонизма при одновременном назначении обоих препаратов. В настоящее время доказан выраженный антагонизм с рифампицином только для ломефлоксацина (6). Для офлоксацина антагонизм отсутствует, поэтому в ряде схем ВОЗа (при сохраненной чувствительности к рифампицину и резистентности к изониазиду и этамбутолу) рекомендуется совместное применение его с рифампицином (10).

Из приведенных данных по МПК для микобактерий (см. таб. №1) нынешние фторхинолоны даже в удвоенных дозировках имеют лишь небольшой запас превышения своих концентраций в тканях и жидкостях организма над МПК. А, учитывая возможные длительные курсы этой терапии — до 12 месяцев и даже более, резко возрастает риск селекции резистентных форм к применяемому препарату (особенно при выборе неоптимального фторхинолона). Причем резистентность разовьется, скорее всего, ко всей группе фторхинолонов, и мы потеряем очень перспективную и жизненно важную группу препаратов для лечения туберкулеза.

Таблица 1. Активность фторхинолонов in vitro (МПК, мг/л) в отношении микобактерий [1]

Препараты М.tuberculosis М.bovis М.avium М.intracellularae М.kansassii М.fortuitum
Ципрофлоксацин 0,25-4 0,5-1 0,5-32 1-32 0,5-16 0,125-1
Офлоксацин 0,5-1 1 4-16 2-16 0,5-2 0,25-1
Пефлоксацин 2-8 8 16 16 2-8 1-4
Эноксацин 1-2 2-4 8-16 4-8 1-4 8
Ломефлоксацин 2 4-8 8 8 0,5 0,25
Спарфлоксацин 0,25-0,5 0,25-8 0,25-8 1 0,25
Темафлоксацин -6 для рифампицина и изониазида, 10 -8 для стрептомицина и 10 -9 для фторхинолонов (в 1000 раз реже, чем к препаратам первой группы) (7).

Учитывая жизненную важность проблемы контроля над туберкулезом и обеспокоенность быстрым ростом резистентных штаммов, врач все же должен резко ограничить назначение коротких (и низкодозированных) курсов фторхинолонов у больных туберкулезом. Если назначение короткого курса все же необходимо, целесообразно дозу препарата делать эквивалентной рекомендованной при лечении туберкулеза.

ВЫВОД №3. Поскольку речь идет о длительной терапии (до 12-18 месяцев в отдельных случаях и 3 месяца — минимум) выбирать нужно фторхинолон с хорошей переносимостью

Как видно из таблицы №2 офлоксацин заметно опережает ципрофлоксацин по этому показателю, а ломефлоксацин (дифторхинолон) переносится еще хуже: % побочных реакций более чем в 2 раза больше. Из-за наличия второго атома фтора риск фототоксичности у ломефлоксацина гораздо больше, чем у ципро- и офлоксацина.

Таблица 2. Частота побочных реакций (%) при применении фторхинолонов

Побочные эффекты ЦФЛ ОФЛ ПФЛ HOP ЭНО ЛФЛ СПФЛ ФЦН ТОФЛ ТЕФЛ
Всего, средние данные (число больных, у которых проведено лечение) 9,3 (9473) 4,5 (15641) 9,7 (1437) 9,1 (2206) 6,2 (2407) 10,1 (3238) 4,8 (2754) 21 (4234) 3,6 (3010) 31,5 (2602)
В том числе:
со стороны ЖКТ 2,1-5,0 3,0-3,2 4,2 1,8-2,8 3,8 3,9-5,1 2,0 11,0 2,3 13,4
со стороны ЦНС 0,4-1,6 0,9-1,0 1,1-1,2 0,8-4,4 1,2 2,3-5,5 0,6 9,0 0,4 7,4
кожные реакции (сыпь, зуд) 0,1-1,4 0,4-0,7 1,3-2,4 0,4-0,6 0,6-0,7 3,5 1,6 3,0 0,8 2,4
фоточувстви-
тельность
0,04 0,8 2,1-2,4 0,6
Отклонения в лабораторных показателях:
гематологические 1,0 0,5 2,5 5,3 0,2-0,7 0,7 0,4-1,2 0,3 0,06-0,08 Описано развитие гемолитической анемии и тромбоцитопении
повышение трансаминаз 1,4 2,4 1,8 2,7 0,9 0,4 3,2 0,6 2,3
повышение креатинина 0,2 1,3 0,8 0,8 0,5 0,1 0,7 0,4
протеинурия 0,6 0,5 0,1 0,2

Примечание: ЦФЛ — ципрофлоксацин; ОФЛ — офлоксацин; ПФЛ — пефлоксацин; НОР — норфлоксацин; ЭНО — эноксацин; ЛФЛ — ломефлоксацин; СПФЛ — спарфлоксацин; ФЦН — флероксацин; ТОФЛ — тосуфлоксацин; ТЕФЛ — темафлоксацин

Лучшая переносимость офлоксацина, по-видимому, может быть связана с самой высокой избирательностью воздействия на ДНК-гиразу бактерий по сравнению с аналогичным ферментом млекопитающих (см. таб. №3).

Метаболизм офлоксацина в организме незначителен и до 90% препарата выводится с мочой в неизмененном виде (чего нельзя сказать о ципрофлоксацине, метаболизм которого в значительной мере связан с нагрузкой на печень). Это может влиять на переносимость всего курса антитуберкулезной терапии, поскольку метаболизм большинства других противотуберкулезных препаратов связан с печенью. У офлоксацина 98-100% биодоступность, что делает его более привлекательным по сравнению с ципрофлоксацином (70-75%). У офлоксацина разработана и активно применяется инфузионная форма (в отличии от ломефлоксацина), которая будет очень полезна в терапии острых и тяжелых состояний и при локальном и интракавернозном применении.

Таблица 3. Активность фторхинолонов в отношении ДНК-гиразы E.coli и топоизомеразы II млекопитающих [4, 5]

Препараты Ингибирование фермента, ИД50 мг/л *
ДНК-гираза
Е.coli KL-16
Топоизомераза тимуса
теленка (топоII)
Индекс — ИД50 топоII:
ИД50 ДНК-гираза
Ципрофлоксацин 0,13 156 1200
Офлоксацин 0,76 1870 2640
Норфлоксацин 1,5 400 267
Спарфлоксацин 0,39 >200 >513
Ломефлоксацин 0,78 280 359

* ИД50 — концентрация ингибирующая на 50% активность фермента

ВЫВОД №4. Только хорошо клинически изученный фторхинолон с большим опытом применения и документированной эффективностью можно широко использовать для терапии туберкулеза

Офлоксацин полностью соответствует этим требованиям. В 1999-2000 годах уже на стадии клинического использования были выявлены существенные побочные действия у новых фторхинолонов: грепафлоксацина и тровафлоксацина (кардиотоксичность — удлинение интервала QТ и гепатотоксичность), что заставило врачей очень тщательно относиться к выбору препарата, особенно для такой длительной терапии. Грепафлоксацин был снят с рынка самой фирмой-производителем, показания для тровафлоксацина были резко сужены.

Есть претензии по фото- и кардиотоксичности к спарфлоксацину.

Офлоксацин широко используется в мировой практике с 1981 года и имеет хорошо документированный опыт безопасного применения на миллионах пациентов, в т.ч. и при длительных курсах терапии.

ВЫВОД №5. Только высококачественный фторхинолон от ведущего мирового производителя этой группы препаратов обеспечит гарантированно высокое качество и низкий процент побочных явлений для каждой серии лекарства

Тендерная комиссия экспертов ВОЗ остановила свой выбор для проведения программ по лечению мультирезистентного туберкулеза (DOTS — PLUS) на офлоксацине, который выпускает компания "РАНБАКСИ" под названием ЗАНОЦИН.

Компания "РАНБАКСИ" занимает второе место в мире по производству фторхинолонов, начиная с самой первой стадии производства. Она занимает второе место в мире и по производству офлоксацина. Ее офлоксацин под торговым наименованием ЗАНОЦИН уже хорошо зарекомендовал себя на европейском и российском рынках как высокоэффективный и качественный продукт. При тестировании офлоксацинов в ЦКВИ (Москва) на материалах лечения 46 пациентов, у ЗАНОЦИНа выявились некоторые фармакокинетические преимущества над ТАРИВИДОМ (см. рисунок №2), которые могут иметь значение при длительной терапии. Это более высокая концентрация в сыворотке крови, начиная с 4-го часа после приема (8).

Рисунок 2. Фармакокинетика однократных доз (400 мг) таривида (1) и заноцина (2) в сыворотке крови больных с урогенитальной инфекцией

Имеет значение и лучшая фармакоэкономическая привлекательность ЗАНОЦИНа.

Суммируя вышесказанное, нужно сказать, что комитет экспертов ВОЗ провел большую работу, анализируя весь спектр противотуберкулезных препаратов, и главным итогом ее был кардинальный пересмотр роли фторхинолонов для терапии мультирезистентных форм.

В материалах и рекомендациях ВОЗ офлоксацин занял место рифампицина в схемах терапии резистентных форм туберкулеза (10).

Для наших фтизиатров эта информация и новые схемы и стандарты терапии пока еще малоизвестны. Для того, чтобы показать новую роль фторхинолонов (и офлоксацина в особенности) мы приводим стандарты ВОЗ для этой терапии и расчеты потребности в препаратах.

Нужно заметить, что эксперты ВОЗ не включили ломефлоксацин в эти стандарты и изучают возможность включения левофлоксацина (левовращающий изомер офлоксацина), который в России пока не зарегистрирован. С учетом этого обстоятельства роль и место этого препарата в России пока не определилось (да и стоимость лечения им будет гораздо больше).

Потребность в ципрофлоксацине (да и роль его) при терапии туберкулеза заметно снизилась по сравнению с офлоксацином (см. выше). Применять его будут преимущественно при присоединении к основному заболеванию синегнойной инфекции.

Не вошел в стандарты ВОЗ и рифабутин (антибиотик, назначаемый вместо рифампицина при резистентности к нему). Ранее он был эффективен в 30% подобных случаев, но после публикации ряда работ, где чувствительность микобактерии туберкулеза к нему (уже резистентной к рифампицину) снизилась до 10%, не был включен в схемы ВОЗа.

Приложение 1. СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ЛУ ТБ (DOTS И DOTS-PLUS) [10]

I. DOTS (R- чувствительность сохранена)

1. H 2RZES |1RZE |6RE
2. HS 2RZER |1RZE |6RE
3. HE 3RZSOFL x |6ROFL x
4. HES 3RZKOFL x |6ROFL x
5. HESK 3RZOFL x Cap |6ROFL x

x В случае непереносимости OFL применяется Eth при сохранении чувствительности

H — чувствительность сохранена

1. R 3HEZOFLS |15HE
2. RS 3HEZOFLS |15HE
3. RE 3HOFLZSEth |15HOFLEth
4. RES 3HOFLZKEth |15HOFLEth
5. RESK 3HOFLZCapEth |15HOFLEth

x При непереносимости OFL применяется Циклоберак

II. DOTS-PLUS (ЛУ R+H +/- другие ПТП)

1. HR 2HZS x OFLEth |4EZOFLEth |12EOFLEth
2. HRS 2HZK x OFLEth |4EZOFLEth |12EOFLEth
3. HRE 2HZS x OFLEthCyc |4ZOFLEthCyc |12OFLEthCyc
4. HRES 2HZS x OFLEthCyc |4ZOFLEthCyc |12OFLEthCyc
5. HRESK 6ZCap x EthCyc |12OFLEthCyc
6. HRESEth 2ZK x OFLCycPas |4ZOFLCycPas |12OFLCycPas
7. HRESKEth 6ZCap x OFLCycPas |12OFLCycPas

x В зависимости от МПК и наличия деструкции продолжительность курсов может меняться

6[E]ZOFLCAP x [Eth]PasCyc |12[E]OFL[Eth]PasCyc

Приложение 2. Установленная потребность в препаратах для лечения мультирезистентного туберкулеза для 250 тыс пациентов [9]

Препарат Потребность в
препарате (кг)
Ethambutol 36 732 653,60
Streptomycin 655 720,34
Aimkacin 847 457,63
Kanamycin 11 562 500,00
Capreomycin 12 545 254,24
PAS 207 958 601,70
Ciprofloxacin 4 004 237,29
Ofloxacin 368 369 203,39
Levofloxacin 36 546 610,17
Cycloserine 106 070 614,41
Ethionamide 271 984 279,66

ЗАНОЦИН — Инструкция по применению

ЛИТЕРАТУРА

1. Е.Н. Падейская, В.П. Яковлев Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. (Москва 1998 г.) (стр. 42)
2. Там же (стр. 147)
3. Там же (стр. 158, 177, 221)
4. Там же (стр. 46)
5. С.М. Навашин, П.С. Навашин. Фторхинолоны — современное значение в антибактериальной терапии, перспективы развития. "Антибиотики и химиотерапия" 9. 1996 (стр. 8)
6. Г.Б. Соколова. Ломефлоксацин (Максаквин) в комплексном лечении туберкулеза (пособие). Москва 1999 г. (стр. 8)
7. Ю. Г. Степаншин и соавт. Молекулярные механизмы устойчивости микобактерии туберкулеза к лекарственным препаратам. "Антибиотики и химиотерапия" 4. 1999 (стр. 39)
8. Г.А. Дмитриев и соавт. Препараты офлоксацина в терапии инфекций урогенитального тракта. "Вестник дерматологии и венерологии" 4. 1996 (стр. 42)
9. Материалы заседания комитета экспертов ВОЗ по туберкулезу. Париж. 1999 г. (прилож. 4)
10. А.К. Стрелис. доклад "Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью — угроза всему населению России". Материалы межд. конференции "Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге ХХI века". Москва. Июль. 2000 г.

Источник medi.ru

Комментировать
0
26 просмотров
Комментариев нет, будьте первым кто его оставит

Это интересно
Простатит
0 комментариев
Простатит
0 комментариев
Простатит
0 комментариев
Простатит
0 комментариев
Adblock detector